其中，7个新药销售额超过10亿美元。其中来自新基公司的来那度胺销售额最高，达53亿美元！

图2 2016~2020年化合物专利到期新药销售额排名前10

表1 2016~2020年化合物专利到期新药销售额超过5亿美元

·高额利润势必会引来众多的追随者，尽管新药核心的化合物专利失去保护，仿制药企在追随的过程中仍然需要注意原研企业构筑的外围专利壁垒。下面小编选出几个这些年大家都在追的热门新药，详细讲解其在中国的专利布局，以及那些追随者们（仿制竞争者）。

重点药物观察——来那度胺

·来那度胺（Lenalidomide）是美国新基（Celgene）公司开发的新一代抗肿瘤药，属于TNF-α抑制剂，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。

·2005年12月27日来那度胺通过快速审批程序经美国FDA批注上市，之后分别在欧洲、日本、中国等药品主流市场成功上市。另外，美国FDA和欧盟EMA分别在2015年2月17日和2月20日相继扩展了来那度胺的治疗适应症：和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤，更加说明来那度胺已经取得了全球范围内医生和患者的广泛认可。

·根据Celgene公司年报显示，来那度胺2013年销售收入42.8亿美元，2014年全球销售额达到49.8亿元，增长率为16.4%，来那度胺的全球年销售额预计5年内将再翻一番，至2020年年售峰额或高达100亿美元！成为未来全球最受关注的重磅产品。

化合物专利的争议

原研Celgene公司于1997年涉及来那度胺的化合物结构的专利，名为“取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”的专利，申请号CN97180299.8，并于2003年在中国获得专利权。

对于该专利的授权一直存在争议，涉及多个无效请求：

·2009年，无效请求人对该专利提出无效请求，理由为权利要求1相对于证据1不具备创造性，专利权人提交了权利要求书的修改替换页，对原权利要求文字和标点作出了修改，经请求人同意后，合议组最后做出决定：在专利权人于2009年4月7日提交的权利要求书的基础上维持第97180299.8号专利权有效。

·2013年，该专利申请再次被无效，同年11月份，专利复审委作出第21646号无效决定：宣告专利权全部无效。

·2016.4.11，国家知识产权局专利局发出了最新的无效宣告案件结案通知书，尚未公开结果......

看中国企业如何挑战来那度胺

原研公司在中国对来那度胺进行了较为缜密的专利布局，包括制备方法专利和晶型专利等外围关键专利，陆续保护到2024年。鉴于此，若要开发来度胺，要么继续挑战要么避开原研合成方法及晶型，开发出新的合成路线及新的晶型。其中：

·南京卡文迪许生物工程技术有限公司（双鹭药业参股公司）

发明了一条全新路线来合成来那度胺，该发明于2009年提交申请（申请号CN200910142160.9），并已获得授权（授权公告号CN101580501B）。另外，该公司还发明了来那度胺的三种新的多晶型物I、II、III。该发明已于2009年10月提交了申请（CN200910210392.3）,该专利目前已经授权(授权公告号CN101696205B)。

·北京双鹭药业股份有限公司

在有原料药基础上，申请的来那度胺制剂已完成验证性临床研究并于2014年11月18日在国内第一家申报生产，目前已进入药审中心审评。

也就是说，南京卡文迪许公司通过不同的技术方案绕开了Celgene公司的晶型和合成方案专利限制，为其联合北京双鹭药业共同开发的国产来那度胺制剂规避Celgene专利壁垒的同时，布局了外围专利。

同时，使北京双鹭开发的来那度胺卡点到了化合物专利过期的时间（2017），相较其他企业产品上市的提前了近7年时间（考虑到原研外围专利保护至2024）。

重点药物观察——利伐沙班

·利伐沙班由拜耳（Bayer）和杨森（Janssen）联合开发，用于治疗成人静脉血栓。是一种口服的，具有生物利用度高的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。

·利伐沙班首先于2008年在加拿大和欧洲由拜耳上市销售，又于2011年在美国由杨森上市销售，2014年进入中国市场，由拜耳销售。

·利伐沙班近五年销售额见图3，2011~2014年随着在不同国家的上市，销售额大幅度增长。2015年销售额增幅减缓，增长率约为16%，说明利伐沙班正在进入它的巅峰销售期，而4年后等待它的，是悬崖！

图3 利伐沙班近五年销售情况

利伐沙班中国专利布局

·2020年，与化合物专利一起到期的，还有利伐沙班另一关键专利，适应症专利（CN100549008C）。

·此外，拜耳申请了联合用药、制备方法、晶型、制剂等外围技术专利（表2），以期为专利悬崖效应缓冲。但从已授权专利的保护范围看，对仿制药上市的影响并不大。

·或是因此，利伐沙班的仿制药大军尤其庞大，据统计，目前注册申报6类仿制药的有41家，申报3类、5类新药的51家！其中，已获得批件的68家，而获得生产批件就有45家之多！

表2 利伐沙班中国专利布局（原研）

重点药物观察——达比加群酯

·甲磺酸达比加群酯由勃林格殷格翰公司研发，2008年3月18日获欧洲药物管理局（EMA）批准在德国和英国上市，之后分别于2010年，2011年，2013年在美国，日本及中国上市。该药适用于接受择期全髋关节置换手术或全膝关节置换手术之后的成人患者的静脉血栓栓塞的一级预防。

·根据原研公司年报显示2013，2014及2015年达比加群酯的销售额分别为16.04亿，15.93亿及14.28亿美元，高额的销售利润的驱动下，在中国也引来众多仿制药企业的关注，目前申报甲磺酸达比加群酯3.1类新药的企业有南京华威，江苏豪森，天津汉瑞，四川海思科，重庆医工院，山东罗欣等众多制药企业，此外仍有多家企业申请了6类，3.4类注册申报。

达比加群酯在中国的专利布局

如此炙手可热的产品， 2018年化合物专利到期之后，在中国，甲磺酸达比加群酯晶型专利CN1845917B即成为原研公司在中国市场的重要保护伞。该专利由原研公司在2004年提出申请，专利名称“3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亚氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 H－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作为药物的用途”，专利有效期至2024年。其中保护了达比加群酯的甲磺酸盐存在不同的多晶型形式及其制备方法，并在权利要求2限定了该晶型在制备适用于术后预防深静脉血栓的形成及防止中风的医药组合物中用途。而早在专利WO9837075A1中就以公开达比加群具有抑制凝血酶的效应及延长血酶作用是时间。因此甲磺酸达比加群酯属于其复合前药，在体内可转化为实际有效的成分，众所周知活性物质的结晶形态对于制剂中可再生的活性物质含量较为重要，此专利自然也成为本产品的核心专利。

重点药物观察——替格瑞洛

·?替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名为Brilinta?，是由AstraZeneca公司研发的一种P2Y12血小板抑制剂，用途治疗急性冠脉综合征的药物。

·替格瑞洛于2010年12月3日获得EMA批准上市， 2011年7月20日获得美国FDA批准，上市后被众多国际治疗指南推荐用于急性冠脉综合征患者的治疗，包括欧洲心脏病学会指南、美国心脏学会指南等。2012年11月22日替格瑞洛又获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的上市批准，用于治疗动脉粥样硬化。

·截止2016年6月，替格瑞洛报批的除原研公司AstraZeneca外，国内的许多仿制药企业自2014年初就已提交了3.1类新药申请，包括江苏恒瑞、石药集团、齐鲁制药、四川科伦等，而目前已经有30多家企业进入替格瑞洛仿制的激烈竞争中。

替格瑞洛在中国的专利布局

·原研公司在中国的专利申请中，仅有四项专利处于授权状态，分别为结构通式、中间体和晶型专利。化合物专利CN1128801C于2019年12月2日到期，另外三项专利的保护期到2021年。

·2019年化合物专利到期后，其晶型专利即成为原研公司在中国的重要保护伞，经分析我们发现专利CN1817883B为CN1247583C的分案申请，该专利由原研公司于2001年提出申请，其说明书中明确提出替格瑞洛存在四种不同的结晶形态，分别称为多晶型Ⅰ、多晶型Ⅱ、多晶型Ⅲ、多晶型Ⅳ。其中专利CN1247583C保护的是多晶型Ⅰ、多晶型Ⅲ、多晶型Ⅳ及其制备方法，并在权利要求8、9、10中重点强调了多晶型Ⅰ的制备方法，包括在甲醇和水的混合物中结晶，并限定了X粉末衍射中特殊强度的峰。专利CN1817883B保护的仅为多晶型Ⅱ。

·另一个被授予专利权的专利为中间体专利CN1200940C，权利要求中保护了制备中间体嘧啶化合物的方法，该方法中所用的中间体，以及使用中间体制备替格瑞洛的方法。

重点药物观察——吉非替尼

·吉非替尼Gefitinib由AZ（AstraZeneca）公司研发，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），2002年7月在日本获得上市批准，2003年5月在美国获得批准，2005年2月在中国上市。

·在Gefitinib所属的酪氨酸激酶抑制剂中，目前我国已有10个相关产品上市，包括伊马替尼、吉非替尼、舒尼替尼等，此类药物的市场情况如下表3，其中有两个中国自主研发的药物，一个为贝达药物的埃克替尼，另一个为江苏恒瑞的阿帕替尼。

·从表中可以看出诺华的伊马替尼、罗氏的厄洛替尼等6种替尼类药物的2015年销售额均超过10亿美金，而Gefitinib只有5亿多美元。那么问题来了，在面临如此多竞品，且失去化合物专利保护的Gefitinib，AZ是否会终止其产品销售呢？

仿制药企业的豪门盛宴？

同时，我们统计了吉非替尼在中国的申报情况，见表3，在专利悬崖的前2年，即2014、2015，国内吉非替尼的申报数量呈现井喷式增长，申报企业有30家之多，这也进一步验证了专利悬崖给仿制药企业带来的新的契机。

然而，如上所述，一旦原研企业AZ撤市，这样的契机是否会在注册申报的路上带来危机？药渡专利荟将持续关注。

表3 酪氨酸激酶抑制剂在中国的上市情况

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